【Portfolio】Viva Insights: Viva's Biophysical Technology Platform Accelerates PROTAC Drug Discovery Process
维亚生物蔡建华博士：技术平台持续发力，赋能PROTAC药物发现
April 08, 2022 | Source: Viva Biotech
Dr. Jianhua Cai, Senior Vice President of Viva Biotech, shared his insights on “Introduction of PROTAC Drug Discovery”. He introduced the research progress of PROTAC and showed the application of Viva's technology platform in fueling the PROTAC drug discovery process through case studies.
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PROTAC技术，作为一种全新的药物研发策略，具有巨大的发展空间和治疗潜力，已成为近年来炙手可热的研究领域。
维亚生物高级副总裁蔡建华博士，围绕“突破不可成药靶点的PROTAC技术解读”这一主题，系统地介绍了PROTAC的研究进展，并列举多个代表性案例重点阐述了维亚生物技术平台在助推PROTAC药物发现进程中的应用。
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PROTAC解决“不可成药”和“耐药”
传统小分子抑制剂，利用“占据驱动”模式抑制靶蛋白的功能，从而发挥治疗作用。这种模式需要抑制剂具备较高的浓度才能够占据靶点的活性位点，阻断下游信号通路的转导。由于传统小分子抑制剂对蛋白口袋结构的要求或药物结合位点的缺乏，许多关键的致病靶点“不可成药”。
区别于传统的小分子抑制剂，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是利用细胞内天然的蛋白降解体系——泛素-蛋白酶体系统（UPS）实现目标蛋白（POI）的靶向降解。
UPS是细胞内蛋白质降解的主要途径，这是一个多步骤反应过程，由多种蛋白质参与其中。目标蛋白先被泛素（多肽）标记，然后被蛋白酶体识别并降解，蛋白降解的泛素化过程主要由泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）接力完成。当细胞不需要某些蛋白质时，蛋白质被泛素标记为“可降解”，随后蛋白酶再将其分解为氨基酸和肽链，成为新的蛋白质合成原料。
PROTAC是异双功能的小分子，由3部分组成，一端结合特异性E3泛素连接酶配体，另一端结合POI的特异性配体，以及连接两个配体的Linker。PROTAC分子通过将POI拉近E3泛素连接酶进行泛素化标记，实现UPS系统对靶蛋白的降解。有别于小分子抑制剂，PROTAC药物不起抑制作用，不需要与致病靶点紧密、长时间结合，有望攻克传统药物“不可成药”和“耐药性”难题。
PROTAC的发展与挑战
2001年，Craig Crews教授及合作者在PNAS上发表了一篇突破性文章，这是PROTAC概念的首次正式提出。从首次发表至今，历经20余年的发展与沉淀，PROTAC赛道已经进入快速发展阶段。据不完全统计，目前全球至少有9家公司PROTAC药物进入临床阶段，全球基于PROTAC技术的研发管线逾140条。
随着PROTAC技术发展的日趋成熟，各大药企也竞相布局该领域，并与PROTAC初创公司展开合作。2015-2021期间，全球共有超17笔重磅合作交易完成。特别是近两年，随着PROTAC临床概念验证（POC）完成后，合作开发项目呈大规模增长趋势。
PROTAC领域在快速蓬勃发展的同时，也面临着不少严峻的挑战。蔡建华博士从以下几点指出：1）人基因组编码超过600种E3泛素连接酶，然而目前仅有少数E3连接酶（VHL、CRBN、IAPs和MDM2）用于PROTAC设计，缺乏组织特异性E3连接酶的应用；由于PROTAC药物相对分子质量较大，其溶解性、透膜性及口服性都较差，并且缺乏预测PROTAC化合物PK性质的方法，开发成药性良好的PROTAC分子面临挑战；PROTAC的安全性需要更灵敏的定量蛋白质组学研究手段；开发PROTAC激动剂难度较大，目前可能的方法是通过降解通路中抑制性蛋白来间接实现。
PROTAC药物开发过程中的技术平台
靶点蛋白质表达是小分子药物研发的重要基础，PROTAC分子开发亦是如此，其相关的蛋白生产包括E3泛素连接酶、靶标蛋白及PROTAC-E3连接酶-靶标蛋白三元复合体的生产。蔡建华博士在此介绍，维亚生物拥有高效的蛋白表达系统和领先的蛋白晶体结构研究能力，与全球12家光源设施保持长期合作，可确保全年无间断地收集数据。截至2021年年底，维亚生物累计向客户交付超过34,000例蛋白结构，研究超过1,800个独立药物靶标，2021年新增研究226个。其中，累计向客户交付约80个PROTAC-E3连接酶-靶标蛋白三元复合结构，为后续进一步优化PROTAC分子结构及机理打下坚实的技术基础。
蔡建华博士还列举了BRD4、Bcl-xl两个靶点的PROTAC分子结构研究合作案例，相关研究分别发表于Journal of Medicinal Chemistry和ACS Chemical Biology。