一直以来，关于小分子VS大分子药物，谁更优，谁更能代表未来的争辩从未止步。特别是，随着几款生物大分子重磅药接连上市后，小分子药物黄金时代已经过去的言论更是喧嚣而上。但实则小分子药物的开发同样不可忽视，其发展历史相对较长，拥有可观的潜在靶点数量，且随着新技术的不断涌现，持续拓展行业的发展空间。

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6月10日，由维亚生物推出的系列专题分享直播——维亚医药观第4期已正式上线。维亚生物首席技术官程学恒博士做客本期直播间，列举具体案例，系统介绍了“小分子新药发现技术的应用：FBDD及其它筛选方法”。

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基于片段的药物发现（FBDD）优势有哪些？

 

在新药研发过程中，先导化合物的发现和优化是至关重要的一步，其中高质活性化合物能够大大缩短研发周期，提高研发效率。过去很多制药企业采用经典的高通量筛选（HTS）发现新药分子，但是这种方法高度依赖巨大的化合物数量、且周期长、费用高，极大地制约了小分子新药的开发。

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随着技术的不断发展与演进，许多新型小分子技术应运而生，其中基于片段的药物发现（FBDD）已成为新药开发的主要途径之一。程学恒博士着重分享了FBDD与HTS的比较：

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他强调：“相比HTS，片段化合物分子量更小，苗头化合物更具潜力，且后续有更多结构优化空间。其次，片段化合物和蛋白结合位点契合度更高，更有望成为高结合效率的先导化合物。”

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FBDD成功开发的前提是建立高质量的片段化合物库。片段化合物库一般需要满足分子量小于300Da、结构多样化高、苗头化合物亲和力和生物活性低、水溶解度高等特点。维亚生物建有2个片段化合物库：含2500个化合物的维亚片段化合物库1，主要用于ASMS筛选；包含960个化合物的维亚片段化合物库2，主要用于SPR和X-ray结晶筛选。维亚基于专有的化合物库，采用多样化的筛选技术助力苗头和先导化合物的发现及优化。

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筛选获得活性片段化合物后，还需要对其进行连接及优化，以得到潜在药物分子，常用的优化策略有：片段扩展法（Growth or Evolution）和片段连接法（Linking or Merging）。在此，程学恒博士列举了一个Mat2A（甲硫氨酸腺苷转移酶 2A） 变构抑制剂的案例，其在维亚的主导与支持下，成功完成了从片段化合物筛选到临床前候选化合物的确定。目前该案例中的研究成果已发表在Journal of Medicinal Chemistry。

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（Mat2A变构抑制剂案例）

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新药发现的关键步骤有哪些？

 

新药发现是一个从无到有的过程，这其中涉及了很多重要环节，基于片段的药物发现亦是如此。维亚拥有高效的靶标制备能力，建有种类齐全的化合物库，通过多样化筛选手段及苗头化合物组合验证方法，再结合覆盖全流程的药物化学和计算化学，提供全球领先的早期基于结构的药物研发服务。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

（维亚新药发现技术平台）

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在此，程学恒博士列举2个成功案例进行深入阐述。在新机理首创抗癌药发现案例中，维亚基于新药发现技术平台，成功实现了6个月从筛选到共晶；1年到先导化合物；3年内到临床候选化合物。目前案例中的化合物已发表于Journal of Medicinal Chemistry，同时也是该领域首个进临床二期的药物。

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（新机理首创抗癌药发现案例）

 

另一个小分子PCSK9变构抑制剂案例中，维亚通过SPR验证、共晶结构及一系列的药物化学、生物物理和生物化学的方法组合应用，成功实现了3年内从苗头化合物到临床候选化合物的重要进展。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

（小分子PCSK9变构抑制剂案例）

 

 

善用新药筛选利器是关键

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上面提到了维亚的多种筛选手段，这也是当下驱动小分子药物创新必不可少的一环。对此，程学恒博士重点阐述了维亚的亲和力筛选方法。

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维亚搭建了独有的亲和力筛选平台，囊括了ASMS、SPR、TSA、Crystal soaking、Intact-MS等多种筛选技术，可针对维亚化合物库或者客户提供的化合物库，展开高效、一站式的非共价结合和共价结合化合物筛选。

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（维亚亲和力筛选平台）

 

• ASMS筛选

 

ASMS技术是传统高通量筛选技术的升级。其不依赖放射性、荧光标记或酶活性，所需化合物浓度低，方法开发简便，筛选通量高，适用于广泛的筛选形式及条件，可筛选传统方法不容易测定的靶标。维亚生物选择将超滤ASMS、超速离心ASMS和分子排阻ASMS这3种技术相结合，基于维亚独有的化合物库，设计出了一种快速、灵活、几乎能筛选所有可溶性蛋白靶标及化合物库的自主平台，常运用于筛选变构抑制剂、靶点蛋白的不同构象形式、配体竞争化合物、蛋白复合物、多个靶点蛋白的混合物等。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

（三种不同亲和力质谱技术）

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此外，针对比较难筛选的靶点，维亚也可提供差异化的筛选策略，如膜制备过表达蛋白、蛋白悬浮颗粒筛选（原纤维等聚合体）、变温度ASMS（部分变性蛋白）、相分离筛选（生物分子凝聚体）等。

 

• SPR筛选

 

SPR是基于光学现象构建的生物分子相互作用的新型生物传感分析技术，不光能测定化合物与蛋白结合，还能测定结合和解离的动力学速率，为优化化合物提供有效信息（用其他方法很难得到），大大提升了小分子药物亲和力筛选的效率。维亚构建了稳定的Biacore 8K/Biacore S200检测平台，每天可完成超500个化合物的多浓度筛选，每年交付超100个SPR测试方法的开发，广泛应用于化合物筛选及化合物-蛋白质及蛋白-蛋白相互作用Kd的测定。

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维亚SPR筛选化合物案例：

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• 晶体浸泡法筛选

 

晶体浸泡法筛选（Crystal soaking），是基于片段化合物药物发现的一个重要手段。这个方法不光能测定化合物与蛋白结合，还能得到化合物和蛋白相互作用的结构信息，对优化化合物很有帮助。实验流程上，一般包括化合物准备、高通量浸泡、数据收集和结构分析等步骤。维亚生物拥有全球规模最大的蛋白质结构研究平台，使用一流的软硬件，每年解析晶体结构高达约8000个，具有极高的成功率，最高分辨率达0.7埃。

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晶体浸泡法筛选片段化合物库案例：

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• TSA筛选

 

TSA（Thermal Shift，热漂移分析），作为测定蛋白质热稳定性（热变性温度的变化或漂移）的一种技术，可用于大规模筛选特定蛋白的配体。维亚生物采用384孔板进行TSA筛选，通量可达到每周数千个样品。

 

• 共价片段化合物库筛选

 

经典片段化合物筛选往往存在苗头化合物活性太弱、构效关系不清晰等局限性，共价片段化合物筛选在此基础上进行了优化，能够快速发现活性较强的苗头化合物，并有助于探索难成药靶点的新药分子。维亚利用Intact-MS技术实现共价筛选，后续还可通过Peptide mapping鉴定结合位点，找到最有潜力的小分子。

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